□通讯员 隋文海 尹璐 李小诗
记 者 王 凯 报道
本报济南讯 近日，山东大学齐鲁医院、教育部和国家卫健委心血管重构与功能研究重点实验室张运院士团队最新研究成果，在美国心脏协会(AHA)主办的权威期刊《循环—心血管介入》(Circulation-Cardiovascular Interventions)杂志在线发表。科研团队在新西兰兔动脉粥样硬化斑块(AS)模型研究中，颠覆性地发现，血管支架植入术会促进非靶病变部位的动脉粥样硬化，引起持续的血管和全身炎症反应，及其相应机制。
研究表明，支架植入引起了持续的血管和全身炎症反应，加速了由非靶病变(nontarget lesions，NTLs)的进展，其可能的机制为：靶病变部位支架的植入导致了斑块的机械性破裂，斑块中激活的炎症小体释放炎性因子，后者刺激肝脏产生急性时相反应蛋白(APPs)，炎性因子和APPs共同激活NTLs内皮细胞的信号通路，导致持续性的血管炎症并加速AS病变。这一发现揭示了经皮冠状动脉介入治疗与术后NTLs进展的关系及其机制，为其术后的抗炎治疗和预后改善提供了新的思路和靶点。
研究在新西兰兔中建立了腹主动脉AS模型，将实验动物随机分为支架组、假手术组及对照组，采用血管内超声(IVUS)和组织病理学的方法评估支架植入前后NTLs的严重程度。IVUS结果显示，术后3个月时，支架组NTLs斑块体积由105.52mm3增加到182.96mm3(增加比例73.39%)，斑块负荷自19.04%增加到35.14%(增加比例84.56%)。假手术组NTLs斑块体积由96.03mm3增加到140.44mm3(增加比例46.25%);斑块负荷由18.53%增加到26.47%(增加比例42.85%)。与假手术组相比，支架组NTLs斑块增加更为显著，两者之间有非常显著的差异。
研究者通过对三组兔腹主动脉组织行连续切片和病理学染色，从横切面评估了NTLs斑块负荷及斑块面积。结果显示，支架组NTLs斑块负荷和斑块面积均显著高于假手术组和对照组。与假手术组相比，支架组NTLs斑块负荷和斑块面积分别相对增加27.31%和55.95%，假手术组与对照组相比，NTLs斑块负荷及斑块面积无显著差异。这一病理学结果与血管内超声的结果相吻合，进一步证实支架植入后，NTLs出现进展加速的现象。
研究发现，支架植入不仅增加了NTLs的斑块负荷，而且增加了斑块不稳定性。支架组NTLs的脂质沉积增多、巨噬细胞浸润增加、血管平滑肌含量减少、胶原含量减少，NTLs斑块局部炎症因子表达增加，血清T炎症因子水平持续升高，这与既往临床患者PCI术后的病理研究和临床观察相一致。值得注意的是，新西兰兔支架植入术12周后血管组织和全身炎症仍处于高水平。
研究采用蛋白组学技术，从实验动物血清中筛选出46个支架植入术后差异表达的蛋白，在显著上调的前7位蛋白中，有6个属于急性时相反应蛋白(APPs)，包括血清淀粉样蛋白1(SAA1)、血清淀粉样蛋白4(SAA4)、血清淀粉样蛋白(SAA)、C-反应蛋白(CRP)、脂多糖结合蛋白(LBP)和α1-酸性糖蛋白(AAG)。这一结果提示，支架植入术后，机体急性时相反应被激活并呈现持续激活状态。
研究动态观察经皮冠状动脉介入治疗(PCI)或冠状动脉造影(CAG)术后，患者血清中炎症相关因子的水平，以进一步验证支架植入对机体炎症反应的影响。结果显示，经皮冠状动脉介入治疗术后1天患者血清中SAA1、CRP、TNF-α和IL-6水平急剧上升，术后1个月CRP、TNF-α和IL-6仍维持在较高水平。这表明，经皮冠状动脉介入治疗术后，患者表现出持续活化的APR，与动物实验的结果一致。相比之下，在冠状动脉造影组中，仅术后1天CRP、SAA和IL-6水平短暂升高，这可能反映了机体对侵入性操作的短暂炎症反应。
经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是医学史上的重大进步，已成为大多数急性冠脉综合征(ACS)患者的一线治疗方法;然而，随访研究发现，患者术后再发心血管事件(MACE)仍是一个突出的问题，超过半数的再发是由NTLs进展为新的罪犯病变所致。
此外，长期以来应用PCI治疗稳定型缺血性心脏病(SIHD)的利弊关系存在很大争议。多项随机临床试验证明，治疗尽管可缓解患者的心绞痛症状，提高患者的运动耐量，却不能降低这些患者的死亡率和心血管事件的发生率。患者术后NTLs的快速进展是否抵消了手术获益的问题，开始引起学术界的关注。
由于经皮冠状动脉介入治疗术后NTLs快速进展的机制尚不明确。此次发现，对于优化PCI治疗、减少术后心血管事件发生和改善SIHD患者的长期预后，具有非常重要的临床意义。 |
